Ein internationales Forschungsteam hat im Mausmodell gezeigt, dass das Protein Rictor eine Schlüsselrolle für den Zellstoffwechsel und die Langlebigkeit von Stammzellen im Haarfollikel spielt.
Ein Forschungsteam aus Köln und Helsinki hat einen Mechanismus entdeckt, der Haarausfall verhindert: Haarfollikelstammzellen, die für das Nachwachsen der Haare unerlässlich sind, können ihrer Zellalterung entgegenwirken. Dazu passen sie ihren Stoffwechselzustand dem umliegenden Gewebe, das durch eine niedrige Sauerstoffkonzentration gekennzeichnet ist, an.
Das Team wurde von Professorin Sara Wickström (Universität Helsinki und Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns) und der Dermatologin Professorin Sabine Eming (Universität Köln) geleitet und umfasst Forscher des Exzellenzclusters der Universität Köln für Altersforschung CECAD, des Max-Planck-Instituts für Biologie des Alterns, des Sonderforschungsbereichs SFB 829 „Molekulare Mechanismen zur Regulierung der Hauthomöostase“, des Zentrums für Molekulare Medizin (ZMMK) (alle in Köln) und der Universität Helsinki. Der Artikel „Glutamine Metabolism Controls Stem Cell Fate Reversibility and Long-Term Maintenance in the Hair Follicle“ wurde in Cell Metabolism veröffentlicht.
Die Haut und ihre Bestandteile wie z.B. die Haarfollikel sind täglich Umwelteinflüssen ausgesetzt. Beschädigtes Zellmaterial wird kontinuierlich entfernt und erneuert. Im Durchschnitt werden täglich 500 Millionen Zellen und 100 Haare abgestoßen; dies entspricht etwa 1,5 Gramm Gewebe. Das abgestoßene Gewebe wird durch Stammzellen ersetzt, die stark proliferativ und langlebig sind. Die Gewebefunktion hängt von der Aktivität und Gesundheit dieser Stammzellen ab. Eine beeinträchtigte Funktion oder eine verringerte Anzahl führt zu Alterung. „Obwohl die entscheidende Rolle von Stammzellen bei der Alterung bekannt ist, ist wenig über die Mechanismen bekannt, die eine langfristige Aufrechterhaltung der Funktion dieser wichtigen Zellen regulieren. Der Haarfollikel mit seinen gut charakterisierten Funktionen und klar identifizierbaren Stammzellen war ein perfektes Modellsystem, um diese wichtige Frage zu untersuchen“, sagt Sara Wickström.
Wichtige molekulare Komponente des mTOR-Signalwegs
Um die Eigenschaften besser zu verstehen, die Stammzellen funktionell von ihren differenzierten Tochterzellen unterscheiden, untersuchte das Team die Transkriptions- und Stoffwechselprofile der beiden Zellpopulationen. „Interessanterweise zeigten diese Studien, dass Stammzellen und Tochterzellen unterschiedliche Stoffwechselmerkmale aufweisen“, sagt Dr. Christine Kim, eine leitende Wissenschaftlerin der Untersuchungen. „Unsere ersten Ergebnisse in der Zellkultur gaben einen starken Hinweis darauf, dass Rictor beteiligt sein wird.“ Rictor ist eine wichtige molekulare Komponente des mTOR-Signalwegs, der grundlegende Prozesse des Zellstoffwechsels einschließlich Wachstum, Energie- und Sauerstoffverbrauch von Zellen reguliert.
In umfassenden Untersuchungen zeigte das Team, dass der Verlust der Stammzellfunktion im Haarfollikel mit einem Verlust der metabolischen Flexibilität einhergeht. Am Ende jedes Regenerationszyklus, in dem ein neues Haar generiert wird, kehrt ein Teil der Stammzellen in seine Stammzellnische und damit in einen gewissen metabolischen Ruhestand zurück. Dr. Xiaolei Ding, ein weiterer leitender Wissenschaftler der Arbeit, erklärt: „Eine wesentliche Erkenntnis der Studie ist, dass diese sogenannte ‚Schicksalsumkehrbarkeit‘ der Stammzelle, eine Verschiebung vom Glutaminstoffwechsel und der Zellatmung hin zur Glykolyse erfordert.“ Im Ruhezustand befinden sich die Stammzellen in einer Umgebung mit geringer Sauerstoffkonzentration und nutzen daher eher Glukose als Kohlenstoffquelle für die Energie- und Proteinsynthese. Die Verschiebung von Zellatmung hin zur Glykolyse wird durch die niedrige Sauerstoffkonzentration in der Stammzellnische und der Aktivierung der mTOR-Signalkaskade ausgelöst. Die Inaktivierung von Rictor beeinträchtigt die Fähigkeit der Stammzellen ihren Metabolismus im Ruhezustand anzupassen. Somit löst eine mangelnde Aktivierung der mTOR-Signalkaskade letztlich eine Erschöpfung der Stammzellen aus und bedingt einen altersbedingten Haarausfall.
Ding und Eming entwickelten vor Kurzem ein genetisches Mausmodell zur Untersuchung der Rictor-Funktion in der Epidermis. „Interessanterweise zeigten diese Mäuse, denen Rictor fehlt, mit zunehmendem Alter Haarausfall und eine Abnahme der Zahl der Haarfollikelstammzellen“, sagt Ding.
„In Zukunft wird es ein wichtiges Ziel sein zu verstehen, wie sich diese vorklinischen Befunde auf die Stammzellbiologie im Menschen übertragen lassen und möglicherweise pharmazeutisch genutzt werden könnten, um Alterungsprozessen im Haarfollikel entgegenzuwirken und Haarausfall zu vermeiden“, sagt Eming. „In diesem Zusammenhang erscheint uns die Beobachtung, dass durch die äußerliche Anwendung eines Glutaminase-Inhibitors die Stammzellfunktion in Mäusen mit gestörter Rictor-Funktion wiederhergestellt werden kann, besonders interessant. Diese Ergebnisse belegen somit das Prinzip, dass die Modifizierung von Stoffwechselwegen ein wirksamer Ansatz zur Steigerung der Regenerationskapazität unseres Gewebes sein könnte.“
Originalpublikation:
„Glutamine Metabolism Controls Stem Cell Fate Reversibility and Long-Term Maintenance in the Hair Follicle“ in Cell Metabolism
DOI: 10.1016/j.cmet.2020.08.011