Ein interdisziplinäres Team der Fraunhofer-Institute für Mikrotechnik und Mikrosysteme IMM, für Molekularbiologie und Angewandte Oekologie IME sowie für Silicatforschung ISC hat ein neues Verfahren für die nachhaltige Wirkstoffproduktion fluorierter pharmazeutischer Bausteine entwickelt. Der vollständig integrierte, zweistufige Syntheseprozess im kontinuierlichen Durchfluss kombiniert Biokatalyse mit moderner Mikroreaktortechnologie und stellt eine ressourcenschonende sowie skalierbare Alternative zu bestehenden Herstellungsverfahren dar.
Das Verfahren erreicht Enantiomerenreinheiten von über 99,9 Prozent bei Gesamtausbeuten von bis zu 91 Prozent und reduziert zugleich Energie- und Lösungsmittelverbrauch. Grundlage sind ein immobilisiertes Enzym auf neuartigen Silica-Suprapartikeln, ein am Fraunhofer IME entwickeltes pflanzenbasiertes, zellfreies Produktionssystem für den Biokatalysator sowie ein kompaktes Durchflussreaktorsystem, das eine kontinuierliche Prozessführung ermöglicht.
Fluorierte Bausteine in der pharmazeutischen Wirkstoffproduktion
Fluorierte organische Verbindungen sind aus der modernen Arzneimittelentwicklung nicht mehr wegzudenken. Sie tragen dazu bei, Stabilität, Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen zu verbessern. Chirale Fluoralkohole zählen dabei zu zentralen Bausteinen zahlreicher pharmazeutischer Produkte, darunter auch innovative Krebsmedikamente. Entsprechend hoch sind die Anforderungen an Reinheit, Selektivität und reproduzierbare Qualität in der Wirkstoffproduktion dieser Molekülklassen.
„In der industriellen Praxis sind etablierte Herstellungsverfahren für solche Moleküle häufig energieintensiv, teuer und mit hohem Abfallaufkommen verbunden“, erklärt Dr. Thomas Rehm, Projektleiter am Fraunhofer IMM. „Unser Ansatz zeigt, dass sich anspruchsvolle Wirkstoffbausteine auch effizient, nachhaltig und kontinuierlich herstellen lassen.“ Das neu entwickelte Verfahren setzt genau an diesen strukturellen Nachteilen an und überführt die Herstellung in eine ressourcenschonende, kontinuierliche Prozessführung.
Biokatalytischer Reaktionsschritt und immobilisierte Enzyme
Ein zentraler Bestandteil des Verfahrens ist ein biokatalytischer Reaktionsschritt, bei dem ein hochspezialisiertes Enzym gezielt die gewünschte Molekülstruktur erzeugt. Die Selektivität des Biokatalysators ermöglicht die präzise Bildung der chiralen Fluoralkohole und trägt wesentlich zur erreichten Enantiomerenreinheit von über 99,9 Prozent bei. Damit erfüllt die Wirkstoffproduktion Anforderungen, die insbesondere für pharmazeutische Anwendungen entscheidend sind.
Für den kontinuierlichen Einsatz wurde das Enzym auf neuartigen Silica-Suprapartikeln immobilisiert, die am Fraunhofer ISC entwickelt wurden. Diese Trägermaterialien gewährleisten eine stabile Nutzung im Durchflussprozess und erlauben die wiederholte Verwendung des Biokatalysators über mehrere Produktionszyklen hinweg. „Für industrielle Anwendungen ist entscheidend, dass Enzyme nicht nur selektiv, sondern auch langlebig und wiederverwendbar sind“, sagt Dr. Bettina Herbig vom Fraunhofer ISC. „Unsere Trägermaterialien erfüllen genau diese Anforderungen und machen den Prozess wirtschaftlich attraktiv.“ Das Enzym selbst wird in einem pflanzenbasierten, zellfreien Produktionssystem hergestellt, das am Fraunhofer IME entwickelt wurde und eine hohe Qualität des Biokatalysators bei reduziertem Herstellungsaufwand ermöglicht.
Integrierter Zweistufenprozess im kontinuierlichen Durchfluss
Der entwickelte Syntheseweg verbindet zwei Reaktionsschritte in einem kompakten Durchflussreaktorsystem. Durch die vollständige Integration entsteht eine kontinuierliche Wirkstoffproduktion, die gegenüber klassischen Batch-Prozessen mehrere verfahrenstechnische Vorteile bietet. Dazu zählen eine gleichbleibende Produktqualität, ein geringerer Energie- und Lösungsmittelverbrauch sowie eine vereinfachte Übertragung in den industriellen Maßstab.
Im Rahmen der Studie wurden Gesamtausbeuten von bis zu 91 Prozent erzielt. „Solche Werte sind für einen integrierten Zweistufenprozess außergewöhnlich“, sagt Egzon Cermjani, Erstautor der Studie. „Sie zeigen, dass unser Konzept nicht nur im Labor funktioniert, sondern auch für industrielle Anwendungen hochrelevant ist.“ Die Kombination aus Biokatalyse, immobilisiertem Enzym, pflanzenbasiertem Produktionssystem und Mikroreaktortechnologie bildet damit die Grundlage für eine skalierbare und wirtschaftliche Wirkstoffproduktion.
Übertragbarkeit und weitere Entwicklungsschritte
Stabilitätstests bestätigten, dass die immobilisierten Enzyme ihre Aktivität über mehrere Produktionszyklen hinweg beibehalten. Diese Prozessstabilität ist ein wesentlicher Faktor für den wirtschaftlichen Dauerbetrieb und erhöht die industrielle Attraktivität des Verfahrens. Die modulare Auslegung erlaubt zudem die Anpassung an weitere pharmazeutisch relevante Moleküle.
„Unser Ansatz ist modular aufgebaut und lässt sich auf weitere Wirkstoffbausteine übertragen“, so Rehm. „Für die Pharma- und Feinchemie eröffnet das neue Möglichkeiten, nachhaltige Produktionsprozesse schneller in die Praxis zu bringen.“ Aktuell arbeiten die beteiligten Institute daran, die Wirkstoffproduktion auf zusätzliche Zielmoleküle auszuweiten, den kontinuierlichen Langzeitbetrieb weiter zu optimieren und nachgelagerte Aufarbeitungsschritte zu vereinfachen.
Originalpublikation: Two-Step Synthesis of a Chiral Fluorinated Alcohol With Silica-Supported Enzyme RrADH in Batch and Continuous Flow Mode. Egzon Cermjani, Greta Nölke, Stefano Di Fiore, Christoph Deckers, Doris Hanselmann, Bettina Herbig, Susanne Wintzheimer, Thomas H. Rehm. IN: Chemistry – A European Journal. 09 February 2026. https://doi.org/10.1002/chem.202503304